Os amigos e familiares de Mary Alice Young não são um estilo de vida para ela… são um estilo de morte. Num dia, em sua casa perfeita, após realizar todas as suas tarefas e deixar sua casa impecável, ela pega um revólver em seu armário e decide acabar com sua vida. Agora ela nos mostra do seu ponto de vista, como é a vida de seus familiares, amigos e vizinhos.

Entre suas amigas íntimas, que continuam questionando o que aconteceu para ela tomar uma atitude tão drástica, estão Susan Mayer, uma mãe solteira e divorciada, que fará de tudo por amor; Lynette Scavo, que trocou uma carreira de sucesso por sua família e agora precisa cuidar de seus “adoráveis” 4 filhos; Bree Van De Kamp, um clone de Martha Stewart, que necessita que tudo esteja perfeito, mesmo que seu casamento esteja arruinado; e Gabrielle Solis, uma ex-modelo com tudo que sempre quis: um marido extremamente rico, uma enorme casa – e daí que ela transa com John, o jardineiro de 17 anos? – e suas amigas. E podemos incluir Edie Britt, uma das vizinhas, cuja vida amorosa é conhecida por todos e não consegue admitir que ela não é o centro das atenções.

E há também os homens: o atraente vizinho, Mike Delfino, um encanador viúvo, que mexe com o coração de Susan e Edie, que lutam por sua atenção e que visivelmente esconde algum segredo; Carlos, marido de Gabrielle, que acha que só porque lhe deu um colar de diamantes de US$15mil, Gabrielle deve fazer tudo que ele quer; Tom Scavo, o ausente marido de Lynnete, que sempre acha que o trabalho de sua esposa como dona de casa é simples e fácil; Paul, viúvo de Mary Alice, que age extremamente suspeito, mas a causa disso tudo continua desconhecida, mesmo após ele cavar o fundo de sua piscina, retirar um baú e jogá-lo em um rio; e George, o farmacêutico que tem uma estranha atração por Bree e está disposto a conquistá-la.

De seu único e exclusivo ponto de vista, Mary Alice agora vê mais coisas do que quando estava viva e ela está planejando compartilhar todos os segredos escondidos atrás das portas de cada uma das casas de um aparente subúrbio perfeito.